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Traitement des ulcères à collagénases

Guillaume CAZALOT
COVS Blagnac
Blagnac France

La cornée constitue le premier dioptre de l’organe visuel. A ce titre, la conservation de sa transparence est primordiale. Elle est assurée par la disposition des fibres de collagène, par la faible densité cellulaire des kératocytes et par l’absence de vascularisation nourricière. Lors d’effraction épithéliale, l’apparition d’une réaction inflammatoire exacerbée peut conduire à la libération d’enzymes collagénolytiques d’origine endogène ou exogène qui déstructurent le stroma et peuvent conduire rapidement à sa perforation. Le succès de la gestion de ces ulcères s’articule autour d’une antibiothérapie renforcée, d’une surveillance accrue et d’une option chirurgicale raisonnée.

I. Le traitement médical des ulcères à collagénases

1. La phase de détersion

Une détersion au nettoyant oculaire et au coton tige pourrait s’avérer pertinente afin de retirer mécaniquement une partie des cellules et agents infectieux responsables de la kératomalacie. Le geste reste néanmoins délicat sur des cornées très remaniées dans le cadre de l’examen sur animal vigile.

2. La prise en charge médicale

a) Lutte contre l’infection

L’urgence de la prise en charge et de la fréquence des germes GRAM négatifs dans les phénomènes collagénolytiques conduit à utiliser en première intention une antibiothérapie ciblée, tout en respectant le principe d’utilisation raisonnée :

  • Ecouvillons cornéens avant instillation de tout collyre (présence éventuelle de conservateurs bactéricides) 
  • Etalement direct sur lame et coloration MGG pour mise en évidence de bactéries
  • Bactériologie et antibiogramme
  • Cytobrossage cornéen pour recherche PCR d’herpès chez le chat 
  • Mise en place d’une antibiothérapie ciblée Gram négatifs avec l’utilisation de collyres renforcés d’aminosides ou de bétalactamines : instillation toutes les 2 heures pendant 48h puis à doses dégressives pendant les 10 jours
  • Suivi toutes les 24h (hospitalisation si nécessaire au suivi et à l’observance
  • Décision chirurgicale si nécessaire
  • Ajustement de l’antibiothérapie lors des résultats de l’antibiogramme : délivrance de fluoroquinolones (ciprofloxacine (Ciloxan ND Novartis), norfloxacine (Chibroxine ND Thea), ofloxacine (Exocine ND Allergan) ) si nécessaire
Préparation de collyres antibiotiques renforcés
  • Gentamicine (80mg/2ml): 2 ml dans 3 ml de NaCL 0.9% pour une solution finale à 16 mg/ml (Péremption 15j)
  • Tobramycine (75mg/1.5ml) : 1.5 ml dans 3.5 ml de NaCL 0.9% pour une solution finale à 20mg/ml (Péremption 3j)
  • Céfazoline (2g/10ml) : 1 ml dans 3 ml de NaCL 0.9% pour une solution finale à 50mg/ml (Péremption 3j)
Avantages
  • Concentration locale maximale
  • Biodisponibilité cornéenne maximale
  • Pénétration cornéenne facilitée par le déficit épithélial
Inconvénients
  • Toxicité locale (prurit, inflammation)
  • Retard de cicatrisation (aminosides surtout)
  • Péremption courte
  • Conservation réfrigérée à 4°

b) Lutte contre la collagénolyse stromale

Elle est nécessaire pour éviter l’évolution vers la perforation sous l’effet de la pression intraoculaire.

Plusieurs collyres peuvent être utilisés pour leurs propriétés anti-collagénases :

  • N-acétyl cystéine (NAC collyre ND TVM)
  • EDTA 2%
  • Sérum autologue

Pour une efficacité optimale leur instillation doit être fréquente : toutes les heures les 48 premières heures puis à doses dégressives sur les 10 jours qui suivent.

Les substituts de matrice extracellulaire comme les RGTA (polymères de carboxyméthylglucose sulfate), biopolymères proches des héparanes sulfates, peuvent également être utilisés (Clerapliq ND TVM). Une instillation tous les 2-3 jours permet d’apporter en quantité modérée un support aux fibres de collagène. Un effet antalgique non négligeable est également observé.

c) Lutte contre la douleur

Le réseau sensitif sous-épithélial de la cornée est souvent gravement atteint et provoque la libération de substances proinflammatoires et nociceptives. Celles-ci conduisent à l’apparition d’une réaction uvéale douloureuse qui se traduit par un myosis et parfois un hypopion.

L’atropine est le cycloplégique le plus pertinent pour lever le spasme ciliaire à l’origine du myosis :  une instillation 2 fois/j pendant 3 jours et l’effet perdure 2-3 jours de plus chez le chien et jusqu’à 5 jours chez le chat. Chez certains individus, le goût amer de la molécule peut conduire à une salivation parfois spectaculaire mais très temporaire. Pour cette raison, et bien que moins puissant, le cyclopentolate (Skiacol ND Novartis) peut lui être préféré. Une utilisation trop prolongée est déconseillée en raison de la diminution de la sécrétion lacrymale qui peut aggraver la kératite.

d) Lutte contre l’inflammation

Outre son effet sur la douleur ressentie par l’animal, la thérapie anti-inflammatoire permet de réduire l’infiltrat neutrophilique à l’origine de la libération de collagénases endogènes et de limiter les conséquences intraoculaires de la réaction uvéale qui peuvent s’avérer délétères.

En l’absence de contre-indication une corticothérapie orale peut être prescrite à 1 mg/kg/j pendant 7 jours. Des AINS pourront être utilisés chez les chiens diabétiques dont l’environnement oculaire s’avère propice au développement d’infections à collagénases. La thérapie anti-inflammatoire est , en revanche, contre-indiquée en utilisation locale.

II. Le traitement chirurgical des ulcères à collagénases

Le traitement chirurgical est envisagé rapidement si les lésions ne sont pas stabilisées après 24h. Son but est triple :

  • Limiter la libération des collagénases en retirant en partie ou en irradiant les agents responsables (bactéries, neutrophiles)
  • Redonner une consistance correcte au stroma cornéen
  • Apporter de la matière pour combler le déficit stromal

Après parage chirurgical, selon l’étendue et la profondeur de cette perte de substance, deux solutions peuvent être envisagées : le cross-linking du collagène ou la greffe de cornée.

1. Le parage chirurgical

L’exérèse mécanique de l’infiltration neutrophilique et de la surinfection bactérienne permet de limiter l’auto-aggravation du processus de collagénolyse. Toutefois il est nécessaire d’éviter un parage trop agressif qui fragiliserait encore plus la résistance cornéenne. L’estimation de la profondeur de l’ulcère doit donc se faire après ce parage chirurgical.

2. Le cross-linking du collagène (CXL)

Le CXL est une technique consistant à activer par irradiation UV A un chromophore (la riboflavine) que l’on a préalablement fait pénétrer dans le stroma cornéen.

Cette  technique vise à :

  • Stériliser de la zone
  • Créer de nouvelles liaisons covalentes entre les fibres de collagène pour restructurer la matrice extracellulaire stromale
  • Activer les kératocytes afin d’accélérer le processus de cicatrisation
  • Diminuer de la fibrose cicatricielle

Il faut donc pour cela qu’il reste un stroma résiduel suffisant susceptible d’être traité : le CXL est généralement envisagé lorsque la kératomalacie est peu étendue et l’ulcère peu profond après le parage chirurgical. Cette profondeur peut être appréhendée en observation directe mais une estimation plus précise est obtenue par l’observation en lampe à fente. L’imagerie OCT (Tomographie par Cohérence Optique) permet quant à elle de mesurer le stroma résiduel. Lorsque celui-ci représente plus d’un tiers de l’épaisseur totale (> 300 microns), le CXL peut être proposé.

Différents types de riboflavine et différents protocoles d’irradiation sont utilisés selon les indications du CXL. Dans le cadre du traitement des kératites infectieuses, la procédure de PACK-CXL (PhotoActivated Chromophore for infectious Keratitis- Cross Linking) utilise une énergie d’irradiation totale de 5.4J/cm² soit 30mW/cm² délivrés pendant 3 minutes ou 45 mW/cm² délivrés pendant 2 minutes.

La méthode d’imbibition de la cornée par la riboflavine peut également varier :

  • En présence d’un collagène très déstructuré mais avec un ulcère peu profond on optera pour des instillations répétées de riboflavine isotonique pendant 30 minutes
  • En présence de lésion plus focale avec une cornée plus amincie on préfèrera faire pénétrer une riboflavine hypotonique par une technique d’iontophorèse. Celle-ci utilise la polarité du chromophore pour le faire migrer dans un champ électrique de faible intensité délivré à travers le stroma via un dispositif à usage unique ventousé sur la cornée. La migration stromale est ainsi réduite à 5 minutes.

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Le traitement postopératoire se compose d’une antibiothérapie de type collyre aminoside renforcé à posologie réduite (3 fois/j) et d’un lubrifiant oculaire pour nourrir et protéger la cornée. Il est primordial de ne pas cacher l’évolution de la cicatrisation par un recouvrement par la membrane nictitante ou de retarder le drainage des agents de collagénolyse par une lentille pansement.

Un contrôle est préconisé à 7 jours. La réaction inflammatoire est généralement importante à la  suite de l’irradiation et un bourgeon vasculaire assure le plus souvent le comblement de la perte de substance. Un contrôle est préconisé à 7 jours et la corticothérapie locale est généralement initiée à ce moment.

3. La greffe de biomatériau

La greffe de biomatériau  est envisagée lors de kératomalacie étendue et/ou profonde. Elle permet de combler la perte de substance et donc de conférer immédiatement au stroma une meilleure résistance.

Les ulcères collagénolytiques présentent la particularité d’être souvent le centre d’un remaniement stromal étendu. Après parage, il ne reste souvent que peu de stroma périphérique sain susceptible de pouvoir supporter l’ancrage des points de suture de la greffe. Pour cette raison la greffe conjonctivale à 360° et la greffe de membrane amniotique fraîche bovine cryoconservée sont privilégiées. Leurs avantages sont multiples :

  • Recouvrement de la totalité de la cornée mais intégration ciblée du greffon
  • Mise en tension de la greffe propice à lutter contre la contre-pression de la Pression IntraOculaire
  • Apport de facteurs trophiques, propriétés antifibroblastiques, antiprotéases et anti-inflammatoires des membranes amniotiques

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Lorsque les lésions de kératomalacie sont moins étendues le parage peut être réalisé au moyen d’un trépan circulaire et une greffe localisée au lit de kératectomie peut être réalisée : greffe conjonctivale pédiculée, greffe de biomatériau (membrane amniotique, péricarde bovin, sous-muqueuse intestinale ou matrice vésicale porcine)

Les greffes de biomatériau sont généralement protégées par un recouvrement par la membrane nictitante et les collyres renforcés sont maintenus à un rythme soutenu  (4 fois/j) jusqu’au contrôle à 15 jours.

III.Conclusion

Les ulcères à collagénases constituent un défi thérapeutique. Le succès de leur traitement repose sur une surveillance accrue les premiers jours et sur la prise de décision chirurgicale.

Pas de conflit d'intérêt déclaré.