I- Introduction

Est congénital un caractère oculaire présent à la naissance, visible après l’ouverture des paupières, repérable dans les 8 premières semaines de la vie, héréditaire ou non. Est héréditaire un caractère phénotypique transmissible génétiquement des parents aux enfants.

II- Développement embryonnaire, fœtal et pédiatrique de l’œil : du normal au pathologique

Le développement de l’œil comprend trois phases [1] :

• embryogenèse de la fécondation à la différenciation des feuillets embryonnaires (0-10 jours) : ectoderme de surface (cristallin), ectoderme neural (épithélium cornéen, rétine), mésoblaste mésodermique (sclère, stroma cornéen, uvée, vitré, annexes de l’œil) ;
• organogénèse (0-25 jours) : mise en place du globe oculaire primitif : vésicule optique, cupule optique, placode et vésicule cristalliniennes, rétine nerveuse et épithéliale, artère hyaloïde ;
• différenciation des structures du globe primitif (25 jours- période post-natale).

Les rapports spatiaux et géométriques entre structures commandent des interactions et inductions qui doivent être respectées avant la différenciation, toute dérégulation précoce pouvant induire des malformations durant la différenciation pré- et postnatale. Chronologiquement, les anomalies congénitales sont les suivantes : blépharophimosis et microphtalmie au stade vésicule optique ; microphakie, colobomes antérieurs et postérieurs, PHTVL/PHPV, opacités cornéennes, PMP, buphtalmie congénitale, lenticônes, cataractes au stade cupule optique (adhésion kérato-lenticulaire persistante). Le feuillet ectodermique interne se divise en neuroblastique interne (NR) et épithélial externe (EPR) à partir du 20ème jour ; à partir du 30ème jour, le premier se dédouble et se différencie : neuroblastes externes en photorécepteurs, neuroblastes internes en cellules bipolaires vers l’extérieur et cellules ganglionnaires vers l’intérieur (fibres du nerf optique).

Le diamètre du globe est définitif entre 8 et 10 mois (sauf cas flagrant, ne pas parler de microphtalmie avant un an). Sa longueur axiale à 5 semaines est inférieure de 32% à celle mesurée à 12 mois. À 3 semaines, la cornée du chiot est encore œdémateuse, sa transparence est progressivement acquise à partir de la 4ème semaine [2].

Les photorécepteurs rétiniens sont matures vers 7 semaines chez le chiot, 4 mois chez le chaton [2], à prendre en compte dans l’examen rétinien. Une atténuation des réflexes photomoteurs dès la 2ème semaine, une diminution de calibre des vaisseaux du fond d’œil dès la 4ème semaine sont identifiables lors de PRA-pd récessive chez le Chat persan [3].

Des lésions discrètes d’hypoplasie choroïdienne (AOC) peuvent être masquées par la pigmentation normale du fond d’œil entre 10 et 12 semaines d’âge, à partir de 8 semaines par expérience ; les chiots sont examinés entre 5 et 7 semaines [4].

Toute anomalie congénitale dépistée à 2 mois pouvant induire une cécité, affecter une des capacités fonctionnelles de l’œil, provoquer douleur ou mal-être interdit d’utiliser le sujet atteint en reproduction [5].

III- Sélection et tests génétiques

La sélection du chat et du chien confère à certains individus un avantage sélectif considérable : cela augmente la fréquence des homozygotes, donc la morbidité des maladies héréditaires oculaires [6]. La FCI limite le nombre de saillies par mâle à 5% des chiots d’une race produits sur 5 ans. La présence d’une affection congénitale héréditaire invite à reconsidérer le mode antérieur de sélection.

Les tests génétiques aident l’éleveur en sélection, le vétérinaire dans le diagnostic. Peu concernent les maladies oculaires identifiables à 2 mois [7-15] : CEACh du Colley et de races apparentées, DRD1 du Retriever du Labrador, DRD2 du Samoyède, dystrophie rétinienne du Berger de Brie, AAIC/GPAF du Border Collie, KCS du Cavalier King Charles spaniel, rcd1 du Setter irlandais, Rdy du Chat abyssin, PRA-pd du Chat persan. Pour CEAch, le choix est laissé à l’éleveur (affection non invalidante) mais un examen clinique des futures portées est conseillé. Selon que la maladie est récessive [7-13, 15] ou dominante [14], son degré d’invalidation [8], un possible caractère syndromique [9, 11], le conseil d’élevage est adapté.

À défaut de tests disponibles, les sujets sont exclus et le mariage dont ils sont issus proscrit, avec examen conseillé d’autres individus issus de la même union. Le testage des reproducteurs, simple en théorie, est complexe en réalité : lors d’anomalie récessive suspectée, il faudra tester un mâle de phénotype sain en l’accouplant à une femelle à phénotype atteint et produire 5 descendants sains qui confirmeront le génotype sain du mâle ; lors d’anomalie suspectée dominante ou polygénique, il faudra utiliser 2 ou 3 femelles à coup sûr génétiquement saines dans le premier cas, quelques femelles prises au hasard dans le second [6].  

La dominance est plus ou moins complète et parfois faussement évoquée lors d’affection polygénique. Les sujets phénotypiquement indemnes, ou des sujets présentant une atteinte minime ou modérée mariés à des individus à phénotype sain sont à utiliser en sélection [5].

Les affections oculaires congénitales présumées héréditaires ne sont pas nombreuses : colobome papillaire avec ou sans décollement rétinien/hémorragie lors d’AOC [16], microphtalmie/anomalies oculaires complexes de l’Épagneul King Charles [17a], dysplasie géographique de la rétine du Springer Spaniel anglais [18] pour la forme récessive ; AAIC du Springer Spaniel gallois [19], colobome papillaire du Basenji [17b], PHTVL/PHPV du Dobermann [20], du Staffordshire Bullterrier sous réserve [21] pour la forme dominante. L’examen des chiots Dobermann âgés d’au moins 6 semaines permet d’écarter les atteints aux grades 2 à 6 ; un usage prudent des chiens « douteux » et au grade 1 en reproduction a réduit la fréquence de PHTVL/PHPV [22].

À 2 mois ou davantage, la clinique atteste du caractère congénital si son phénotype est caractéristique. Une affection présumée héréditaire doit être typique et d’évolution prévisible, similaire à d’autres réputées héréditaires dans certaines races, plus fréquente dans la race que chez ses homologues de l’espèce ; la fréquence des malades augmente dans la race, les individus apparentés sont plus fréquemment concernés que les non-apparentés [6]. Les sujets affectés, leurs parents, leurs frères et sœurs de portée, si possible d’autres portées issues des mêmes géniteurs sont examinés. Ces conditions sont difficiles à réunir.

Les examens complémentaires pertinents (imagerie, électrophysiologie, pupillométrie chromatique, test de Schirmer, tonométrie…) sont mis en œuvre avec le consentement éclairé de l’éleveur, notamment si l’anesthésie générale est nécessaire. Dans les cas où un test génétique existe, celui-ci renseigne sur une mutation, pas sur la maladie.

IV- Conclusion

Les signes cliniques permettent d’établir le caractère congénital d’une affection oculaire. La présomption et la confirmation de son éventuelle nature héréditaire sont moins faciles à déterminer. Un certain nombre de mesures simples sont efficaces pour sélectionner les reproducteurs. Le congénital strict est une « trouvaille » au sein d’une portée, le « congénital-héréditaire » affecte davantage d’individus à des degrés variables.

Abréviations

AAIC : Anomalie de l’Angle Irido-Cornéen, AOC : Anomalie de l’Œil du Colley, CEAch : Collie Eye Anomaly-choroid, DRD1 & 2 : Dwarfism with Retinal Dysplasia type 1 & 2, EPR : Épithélium Pigmentaire Rétinien, FCI : Fédération Cynologique Internationale, GPAF : Glaucome Primaire à Angle Fermé, KCS : KératoConjonctivite Sèche, NR : neurorétine, PHTVL/PHPV : Persistance de la tunique vasculaire du cristallin et du vitré primaire hyperplasiques, PMP : persistance de la membrane pupillaire, PRA-pd : Progressive Retinal Atrophy- persian degeneration, rcd1 : rod cone dysplasia1, Rdy : Rod-cone dysplasia.

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I- Introduction

De nombreuses affections héréditaires ont été identifiées dans les espèces canine et féline, dont bon nombre concernent l'œil. Grace aux progrès de la génétique, les praticiens disposent aujourd'hui d'un large panel de tests ADN pour les maladies oculaires. Ces tests peuvent être utilisés dans le cadre du diagnostic ou du dépistage. La connaissance de leurs indications, intérêts et limites, est essentielle à leur utilisation à bon escient.

II- Spécificité des tests génétiques

De manière générale, les affections héréditaires canines et félines sont spécifiques de races ou de groupes de races. C’est pourquoi, un test génétique de dépistage pour une affection héréditaire d’une race ne sera bien souvent pas valable pour la même affection dans une autre race, même proche : par exemple, un déficit de synthèse de la même sous-unité de la phosphodiestérase, pour une même maladie (dysplasie des bâtonnets et des cônes) est dû à deux mutations différentes chez le Setter irlandais (rcd1) et le Sloughi (rcd1A) [1, 2]; ou encore, pour des signes cliniques similaires, une APR du Chat abyssin (rdAc) et une APR du Bengal (PRA-b) sont associées à des mutations intéressant des gènes différents (CEP290 et KIF3B) [3, 4].    

Des exceptions existent, tant chez le chat (mutation CEP290 associée à l’APR dans au moins 17 races) [5] que chez le chien (mutation PRCD associée à l’APR dans au moins 45 races) [6].

De plus, une même maladie, au sein d’une même race, peut être due à des mutations dans des gènes différents (hétérogénéité génétique) ou être d'origine environnementale : chez le Golden Retriever, pour des signes cliniques comparables d’APR apparaissant chez des chiens d’âges comparables (4 à 7 ans), prcd-PRA est associée à une mutation du gène PRCD sur le chromosome 9 [6], GR-PRA1 à une mutation du gène SLC4A3 sur le chromosome 37 [7] et GR-PRA2 à une mutation du gène TTC8 sur le chromosome 8 [8].

III- Corrélation génotype- phénotype

Pour interpréter le résultat d’un test génétique de dépistage, il est nécessaire de s’appuyer sur une donnée fondamentale appelée la corrélation génotype-phénotype, qui doit être impérativement validée avant la prescription de l’usage d’un test dans une population donnée. Par exemple, L’insertion d’une paire de bases dans le gène HSF4 chez le Staffordshire Bullterrier et le Terrier de Boston a été associée au développement d’une cataracte bilatérale juvénile, dont la progression induit la cécité après l’âge de 2-3 ans [9]. Dans une seconde publication, les auteurs ont indiqué que cette insertion avait été identifiée chez des bouledogues français atteints de cataracte au Royaume-Uni. Chez 18 bouledogues français âgés de 9,6 mois à 8,6 ans opérés de cataracte juvénile dans l’effectif français, aucun ne présentait la mutation dans HSF4, un seul d’un échantillon-témoin de 87 bouledogues français était hétérozygote pour la mutation, les autres étant homozygotes sains [10].

La corrélation entre le statut génétique (génotype) et le statut clinique (phénotype) est propre à chaque mutation et renseigne sur la probabilité qu’a un individu atteint génétiquement de développer les symptômes de la maladie concernée. Pour nombre de maladies, la corrélation génotype-phénotype est proche de 100 % et ainsi tout individu muté présente ou développera les symptômes de la maladie, identiques d’une race à l’autre : par exemple, chez les Cockers spaniels américains et anglais, chez le Retriever du Labrador, l’APR associée à la mutation PRCD présente des signes d’appel ophtalmoscopiques identiques à des âges généralement comparables. Les tests ADN pour ces types de mutations sont réellement des tests de diagnostic et dépistage.

En revanche, pour les mutations caractérisées par une corrélation génotype- phénotype faible, les tests ADN correspondants représentent plutôt des tests de prédisposition (la présence de la mutation est un facteur de risque) : par exemple, une forme précoce d’APR (premiers signes ophtalmoscopiques vers l’âge de six mois, chiens aveugle à 2 ans), a été décrite en 1993 chez le Teckel nain à poil long [11], identifiée comme autosomique récessive par l’étude de pedigrees. L’affection a été identifiée en 2006 comme une dystrophie des cônes et bâtonnets (CORD1) liée à une mutation du gène RPGRIP1 présentée comme associée de façon fiable à la maladie [12]. En 2009, d’importantes variations dans l’âge d’apparition des signes ophtalmoscopiques (4 mois à 15 ans) et des discordances entre génotype et phénotype CORD1 ont été identifiés. Notamment, 16% des homozygotes mutés étaient indemnes de signes cliniques, indiquant que, si la plus forte association génotype-phénotype était bien due à la mutation CORD1, il y avait obligatoirement des facteurs additionnels/alternatifs qui étaient impliqués dans l’expression de la maladie [13]. Un locus modificateur contenant environ 11 gènes a par la suite été identifié en 2012 comme étant également nécessaire à l’expression de CORD1 [14].

IV- Intérêts et limites d’utilisation des tests génétiques

Ainsi, la bonne connaissance des caractéristiques de chaque maladie héréditaire :

• race(s) concernée(s),
• mode de transmission,
• pénétrance ; expressivité,
• hétérogénéité génétique éventuelle,
• corrélation génotype-phénotype,

permet d’utiliser les tests génétiques de dépistage canins et félins avec précision et pertinence.

De plus, dans le cadre de l’utilisation d’un test génétique de dépistage pour une aide au diagnostic, une information complète sur les caractéristiques du test et les données génétiques ne suffit pas. La symptomatologie est également indispensable. L’expertise du clinicien est cruciale. Aucun test génétique de dépistage ne peut se suffire à lui-même et être interprété sans tenir compte des symptômes et de l’historique de vie de l’animal. Par exemple, une délétion d’une paire de bases dans le gène HSF4 a été associée au développement d’une cataracte chez le Berger australien. La mutation a été identifiée comme associée à une transmission semi-dominante de cataracte dans une population de Bergers australiens d’âge compris entre 4 et 6 ans, décrite soit comme corticale postérieure sous- capsulaire (CPSC), soit comme nucléaire (N), cette dernière typiquement évolutive en nucléo-corticale. Avec des hétérozygotes affectés de cataracte CPSC peu ou non évolutive et des homozygotes mutés affectés de cataracte N à potentiel évolutif marqué, l’hypothèse d’une transmission semi-dominante apparaissait comme la plus probable bien que non validée statistiquement de façon formelle [15]. La délétion dans HSF4 (test HSF4-2) ne doit donc être considérée que comme un facteur de risque pour le développement d’une cataracte chez le Berger australien.     

V- Conclusion

Les tests génétiques peuvent donc constituer une partie de la solution pour le dépistage et le diagnostic des affections oculaires héréditaires, mais la connaissance fine de leurs indications est indispensable à leur utilisation et aucun test génique de dépistage ne remplacera jamais l'expertise du clinicien.

Abréviations

• ADN : Acide DésoyriboNucléique,
• APR : Atrophie Progressive de la Rétine,
• CEP290 : Centrosomal Protein of 290 kDa,
• CORD1 : Cone Rod Dystrophy 1,
• GR-PRA1 : Golden Retriever- Progressive Retinal Atrophy 1,
• GR-PRA2 : Golden Retriever- Progressive Retinal Atrophy 2,
• HSF4 : Heat Shock Transcription Factor 4,
• KIF3B : Kinesin Family member 3B,
• PRA-B : Progressive Retinal Atrophy - Bengal,
• PRCD : Progressive Rod Cone Degeneration,
• prcd-PRA : progressive rod cone degeneration-Progressive Retinal Atrophy,
• rcd1 : rod cone dysplasia 1,
• rcd1A : rod cone dysplasia 1A ,
• rdAc : retinal degeneration in Abysssinian cats,
• RPGRIP1 : Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator-Interacting Protein 1,
• SLC4A3 : Solute Carrier familly 4 member 3,
• TTC8 : Tetratricopeptide Repeat Domain 8.

Bibliographie

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